LA CICATRIZ PROBLEMA

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JUAN SALVADOR

La reparación de las heridas en la mayoría de los vertebrados terrestres ocurre por medio de la formación de una cicatriz. La cicatriz sirve como un parche en vez de un reemplazo para la restauración de la integridad estructural del tejido. Las cicatrices pueden convertirse en problemáticas si ellas son muy débiles, muy fuertes (ej: compresión de estructuras importantes) o muy abundantes. Contracturas de flexión, neuromas, contracturas fibromatosis como la de Dupuytren, rigidez prearticular y articular (después de trauma, inmovilización prolongada o desuso), adherencias intrabdominales que causan obstrucción intestinal, el hígado cirrótico, trauma severo de uretra, ulcera duodenal severa, contracturas por implantes mamarios capsulares, contractura por cicatriz de quemadura, cicatrices hipertróficas y queloides son todos problemas. Estas condiciones son causadas por mucha cicatrización o por mucha contracción de la herida. Este artículo se enfoca en los dos últimos problemas. Aquí se revisa los factores que regulan la formación de cicatriz y discute enfoques antiguos y nuevos del control de la formación de cicatriz.


Definición


La terminología de la cicatriz es por si sola un problema. No hay un estándar generalmente aceptado para determinar una cantidad normal de formación de cicatriz. Si hay mas cicatriz de lo que es preferido, la condición es referida como hipertrofia. La definición estándar de cicatriz hipertrófica como “lesión elevada, eritematosa y pruriginosa que permanece dentro de los confines de la cicatriz original” si es aplicada de manera rigurosa solo describe esencialmente todas las heridas recién cerradas.

La mayoría de las cicatrices son al menos por un tiempo hipercelulares y contienen mas componentes de la matriz extracelular – incluyendo colágeno, elastina y proteoglicanos- de los que se necesitan. Entre 6 semanas y 6 meses después de que la herida cierra, la cicatriz normal empieza a involucionar; sin embargo algunas cicatrices permanecen así por años.


Determinar a partir de cuando debe considerarse hipertrófica permanece incierto. Tales cicatrices se encuentran más comúnmente en áreas de alta tensión y movimiento: superficie anterior del cuello, hombro, pared torácica y superficies de flexión de las extremidades. Las personas de piel oscura tienen una alta tendencia a curarse con mayor formación de cicatriz y por lo tanto tienen una alta incidencia de cicatrices hipertróficas.


Las cicatrices queloides, como la mayoría de las cicatrices hipertróficas comunes, son eritematosas y pruriginosas, pero su comportamiento es mas parecido al de los tumores hiperplásicos benignos del tejido conectivo. El queloide se dispersa en la dermis y tejidos subcutáneos adyacentes. El nombre es derivado del griego chele que significa garra de cangrejo, refiriéndose a la manera en la que esta lesión se extiende en el tejido normal. Esta se puede desarrollar hasta un año después de la lesión y raramente regresa por si sola. Ella puede empezar como un rasguño menor o como un furúnculo. La cicatrización en queloide refleja una anormalidad genética en la cicatrización de una herida.


La cicatriz contractura se origina en las comisuras de la cara (boca, ojos), cuello y cualquier lugar que es menos resistente a la contracción de la piel, como la piel que recubre una articulación.

La contracción de la herida es parte del proceso normal de reparación en el cual los bordes de la herida son aproximados hacia el centro en un intento por acelerar el cierre de la herida. Esto normalmente resulta en un cierre aceptable. La cicatriz con contractura, en el correcto uso del término, es el resultado de la contracción de la herida que causa ambos deformidad cosmética y funcional. Esta es causada por la degradación de la matriz extracelular, contracción y puentes cruzados que ocurren durante el proceso de remodelación y muy frecuentemente resulta en una cicatriz rígida fija e indeseable.


Reparación normal y formación de la cicatriz


Claramente todos los factores genéticos y epigenéticos que controlan la reparación de la herida no son conocidos, mientras tanto el panorama permanece complejo.

Este artículo examina las variables y mecanismos de control conocidos en el proceso de reparación de la herida, incluyendo los potenciales puntos de entrada para los factores clínicos epigenéticos que contribuyen al desarrollo de una cantidad excesiva de formación de cicatriz.


El proceso responsable por la reparación de la herida puede ser organizado conceptualmente en 3 fases distinguidas por su objetivo biológico predominante. Hay una considerable sobreposición del tiempo de ocurrencia. La duración de cada fase depende de las condiciones del ambiente, la herida y del paciente.

Las señales biofísicas que controlan el proceso de cada fase son de alguna forma diferentes y comúnmente afectan la calidad y cantidad de la respuesta reparadora total.


La primera fase, que usualmente dura de 2 a 3 días en una herida no complicada con cierre primario es llamada fase inflamatoria. Su objetivo principal es remover el tejido dañado o cuerpos extraños de la herida y reestablecer el control inmunológico. La respuesta inflamatoria es activada por la injuria celular en la herida y extravasación de constituyentes sanguíneos en la herida. Las plaquetas activadas y los neutrófilos liberan factores de crecimiento solubles y citoquinas, que orquestan los eventos subsecuentes. Estas señales químicas inducen la diapédesis de los neutrófilos a través de las vénulas postcapilares y recluta células reparadoras de tejido por haptotáxis. Varias de las potentes citoquinas producidas en la respuesta inflamatoria son estimuladoras de la biosíntesis de colágeno. Los neutrófilos liberan IL-1, la cual es un potente estimulador de la síntesis de colágeno por los fibroblastos. Como parte de la respuesta antimicrobiana del neutrófilo se liberan también peroxidadas y enzimas hacia el espacio extracelular lo cual se suma a la injuria local del tejido. El contenido bacteriano pesado de cuerpos extraños puede prolongar el reclutamiento de neutrófilos con una inflamación e injuria de tejido prolongada con una fibrosis aumentada subsecuentemente.


La segunda fase del proceso de reparación, la fase de reparación transcicional, comienza temprano a las 72 horas después de la herida y continúa por 3 a 6 semanas. El objetivo primario es reestablecer la integridad funcional y estructural del tejido herido tan pronto como sea posible. Los fibroblastos y las células endoteliales capilares son primariamente responsables por esta función. Ellas son reclutadas en un área dañada sobre un lecho organizado de fibronectina.

Estas células sintetizan rápidamente una matriz de colágeno, elastina, proteoglicanos y otras proteínas estructurales para conectar la herida mecánicamente y proveer un sustrato para la migración de células epidérmicas a través de la superficie de la herida.


El flujo sanguíneo a través de las oficinas capilares se incrementa para transportar oxígeno y nutrientes necesarios para las demandas metabólicas del cierre de la herida. Los fibroblastos proliferan rápidamente y se someten a un cambio fenotípico para expresar más proteínas contráctiles. Los fibroblastos fenotípicamente modificados con frecuencia conocidos como miofibroblastos generan tensión mecánica en la matriz extracelular y contrae la herida para su posterior cierre. Los fibroblastos también producen cimógenos que cuando son activados por enzimas en la matriz extracelular degradan colágeno recién sintetizado y glucosaminoglucanos y a la vez mantienen un equilibrio entre el proceso de síntesis y degradación. La cinética de la actividad enzimática está controlada por las condiciones químicas en el fluido intersticial. Factores reguladores importantes son la temperatura, pH, inhibidores enzimáticos y concentraciones. El balance de síntesis y degradación determina la continuidad de reparación de la herida. La síntesis máxima de la matriz extracelular en la cicatrización es por los primeros 21-28 días post injuria. Durante las primeras 3-4 semanas la fuerza tensil de la herida incrementa en proporción a la concentración de colágeno. Después de que la fuerza aumenta gradualmente la reorganización de la matriz extracelular y los puentes cruzados toman lugar.


Durante la fase transcicional de reparación la capa basal de la epidermis genera corrientes eléctricas que son también una señal de control biofísico. Las células basales ordinariamente están interconectadas por uniones fuertes. Tras la injuria, la célula más cercana del vecindario es perdida permitiendo un flujo de corriente. Esta corriente puede guiar las células basales a través de la herida. A la vez que las células migratorias cubren la herida las uniones fuertes son reestablecidas y el flujo de corriente es retardado. La magnitud de corriente es una función del tamaño de la herida y la habilidad de las células para generar corriente.

Los factores que inhiben la reparación de una herida tales como la isquemia y el edema pueden interferir con la habilidad de las células basales para generar corriente durante la fase de reparación transcicional en la curación de la herida.


La reepitelización comienza a las 24 horas y requiere un ambiente fisiológico, nutrición, control bacteriológico y otros factores hasta que la herida esté epitelizada. La inflamación de la herida persiste y el cierre de la herida hace una retroalimentación negativa sobre la formación de matriz extracelular, la herida es entonces repigmentada por migración de los melanocitos provenientes de los folículos pilosos. Desmouliere ilustraba que el número de miofibroblastos y células vasculares que son sometidas a apoptosis incrementa a medida que la herida se cierra. Si el tejido de granulación persiste, la cicatrización hipertrófica toma lugar. Entonces estos miofibroblastos están involucrados en la contracción de la herida y desaparecen por apoptosis cuando la herida cierra, la pregunta entonces permanece: que estímulo causa la apoptosis?


Con las conexiones mecánicas al tejido circundante establecidas, la reparación transcicional deja su paso entonces a la fase de remodelación. El colágeno en la herida se vuelve más organizado a la vez que el colágeno tipo III se ubica en la base de manera aleatoria es reemplazado por el colágeno tipo I. Moléculas nuevas de procolágeno son secretadas a la matriz extracelular mientras que los macrófagos fagocitan y desarman la matriz extracelular existente. Los fibroblastos y macrófagos juntos forman la unidad básica de remodelación.

Los glucosaminoglucanos y otras proteínas no colágenas importantes para el cierre temprano de la herida son removidas de la herida. El nuevo colágeno es organizado en puentes cruzados y orientados en la misma dirección de las líneas de tensión. Durante la fase de remodelación las células dentro de la cicatriz dirigen el proceso de remodelación de acuerdo con el estrés mecánico del tejido. Con el tiempo reacciones cruzadas intramoleculares e intermoleculares ocurren y los puentes de colágeno se vuelven menos insolubles y más resistentes a la degradación enzimática. La composición final del tejido y la arquitectura del colágeno cumplen con los requerimientos de fuerza en la locación específica. La fuerza tensil de la herida sana madura es menor que la de la piel que no ha sufrido ningún tipo de injuria. El estrés mecánico es la principal fuerza biofísica que guía esta fase final del proceso de reparación. Los fibroblastos responden al estrés mecánico. Mucho reportes de laboratorio han demostrado un aumento de la proliferación de fibroblastos en respuesta a la tensión mecánica. Además, la repetición del estrés mecánico promueve la síntesis de colágeno y el depósito resultando en una cicatriz hipertrófica, por lo tanto una tensión incrementada debido a la localización anatómica (pared anterior del pecho, espalda superior, hombros) o incisiones quirúrgicas que cruzan las líneas de tensión relajadas puede resultar en una cicatrización aberrante.